Генетическая диагностика: возможность сохранения зрения при наследственных дистрофиях сетчатки

Необратимая потеря зрения чаще всего связана с развитием наследственной дистрофии сетчатки (НДС). Эта патология включает несколько клинически разнообразных заболеваний, первые признаки которых могут появиться в младенческом возрасте. Прогрессирующее повреждение фоторецепторов приводит к постепенному снижению и безвозвратной утрате зрения. Современная офтальмология способна приостановить развитие слепоты с помощью генно-заместительной терапии. Генетическая диагностика, выявляющая мутации в конкретных генах, значительно ускоряет постановку диагноза и позволяет своевременно провести лечение.

Наследственные дистрофии сетчатки (НДС): общая информация

По российской статистике, генные мутации являются причиной проблем со зрением у одного пациента из 1 500 посетителей кабинета офтальмолога. В 35% случаев диагностируется наследственная дистрофия сетчатки, в остальных — врожденные катаракты и пороки зрительных органов. За развитие наследственных дистрофий сетчатки отвечают изменения в следующих генах (всего более 270): CRB1, GUCY2D, RPE65, RDH12, CEP290.

Генетическая мутация передается ребенку от родителей в двух формах:

Аутосомно-рецессивная — изменения в генах имеются у обоих родителей, но клинические проявления у них отсутствуют. Вероятность развития НДС у ребенка составляет 25%.
Аутосомно-доминантная — у одного из родителей имеется генная мутация и клинические проявления наследственной дистрофии сетчатки. Риск развития НДС у ребенка составляет 50%.

Важно! Наследственную дистрофию сетчатки может спровоцировать новая мутация в генах вследствие воздействия неблагоприятных внешних факторов (радиоактивного/ультрафиолетового излучения, химикатов и т. д.) или вирусного заболевания у женщины в первом триместре беременности.

Типы наследственной дистрофии сетчатки, симптомы

К группе НДС относятся следующие заболевания:

Пигментный ретинит

Это форма встречается один раз на 25 тыс. населения. Симптомы аномалий фоторецепторов (колбочек, палочек) или эпителиального слоя сетчатки, связанных с формированием пигментных отложений, проявляются в детстве и медленно прогрессируют. Более позднее начало болезни характеризуется стремительной потерей зрения. Как правило, без лечения уже к 40 годам пациент становится инвалидом.

На начальном этапе пигментный ретинит проявляется ночной слепотой (никталопией), затрудненным восприятием цвета, размытием форм рассматриваемых предметов, мешающими смотреть вспышками света (фотопсией). С развитием болезни сужается периферическое (менее 90º) зрение. В последнюю очередь страдает острота зрения в дневное время, за которое отвечают колбочки.

Колбочко-палочковая дистрофия

Эта патология также связана с отложением пигмента на участках сетчатки, однако в первую очередь утрачивается функция колбочек — снижается острота зрения, развивается светобоязнь, ухудшается центральное зрение. Эта форма наследственной дистрофии сетчатки встречается в 10 раз чаще пигментного ретинита, характеризуется более быстрым и тяжелым течением.

Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ)

Деградация и отмирание светочувствительных клеток сетчатки обычно проявляется сразу после рождения ребенка или в течение первого года жизни. Распространенность заболевания — один случай на 120 тыс. населения, 5% от всех НДС. При этом среди удмуртов, чувашей и коренного населения Карачаево-Черкессии ВАЛ диагностируется примерно в 2 раза чаще по сравнению с другими национальностями РФ.

Подозрение на наличие врожденного амавроза Лебера у ребенка вызывают следующие признаки:

малыш не фиксирует взгляд — в норме младенец начинает фокусировать взгляд на объектах к концу первого месяца;
зрачки не реагируют на свет — в норме расширяются в темноте и сужаются при ярком свете;
на 2–3 месяце жизни развивается нистагм — неконтролируемые ритмичные движения глазных яблок;
окулопальцевый синдром — ребенок постоянно трет глазки, давит на них пальчиками.

С возрастом появляется болезненная реакция на яркий свет, развивается косоглазие, дальнозоркость. Без лечения большинство пациентов с ВАЛ полностью теряют зрение к 10 годам.

Врожденная стационарная ночная слепота

Эта форма наследственной дистрофии сетчатки характеризуется стабильным на всем протяжении жизни нарушением ночного зрения, вызванным повреждением палочек. Зрительная дисфункция обычно выявляется в детском возрасте. Прогрессирующие дистрофические изменения провоцируют развитие близорукости и нистагма, особенно быстро при аутосомно-доминантной форме НДС.

Болезнь Штаргардта

Первые симптомы патологии зрения появляются в 6–7 лет или подростковом возрасте. В центральном зрении формируются участки частичного (реже полного) выпадения поля: пациент четко видит только яркие предметы и еле различает слабо окрашенные. Нередко развивается красно-зеленая дисхромазия: замена светло-зеленого цвета на темно-красный. Со временем атрофируется зрительный нерв, что приводит к полной слепоте.

Важно! Помимо снижения зрения, наследственные дистрофии сетчатки у большинства пациентов вызывают психологические проблемы. Тревожность, постоянный стресс и непонимание окружающих провоцируют затяжную депрессию и чувство одиночества, что еще более ухудшает качество жизни.

Более 30% наследственных дистрофий сетчатки связаны с патологиями других органов, например:

Синдром Ушера — наиболее частая причина наследственной слепоты (пигментный ретинит) и глухоты (нейросенсорная тугоухость).
Болезнь Барде-Бидля — ожирение, пигментный ретинит, умственная отсталость, дополнительные пальцы на кистях/стопах (полидактилия) и почечная дисфункция.
Синдром Альстрёма — ожирение, умственная отсталость, пигментная дистрофия сетчатки, прогрессирующая глухота, сахарный диабет, поражение сердца/почек.

Современная диагностика наследственных дистрофий сетчатки

Классическое обследование при НДС включает:

рутинные методики — сбор анамнеза (выявление генетической предрасположенности), офтальмоскопию (изучение глазного дна), осмотр переднего отрезка глаза.
оптическую когерентную томографию (ОКТ) — визуализирует структуры глаза в высоком разрешении;
электрофизиологическое исследование (ЭФИ) — оценивает функции сетчатки, зрительного нерва и областей коры головного мозга, отвечающих за зрение;
компьютерную периметрию — определяет границы полей зрения;
аутофлюоресценцию — выявляет органические изменения в слоях сетчатки;
фундус-фотофиксацию — биомикрофотография глазного дна выявляет патологические участки на сетчатке и в области слепого пятна (выхода зрительного нерва на сетчатку).

Генетическая диагностика: возможность сохранения зрения при наследственных дистрофиях сетчатки

Генетическая диагностика НДС

Так как при наследственных дистрофиях сетчатки не всегда развиваются структурные изменения, в диагностике этих патологий крайне важно исследовать зрительный функционал посредством ЭФИ и компьютерной периметрии. Однако ни одно из этих исследований не способно установить истинную причину потери зрения. Для обнаружения генной мутации необходимо проведение генетических исследований:

Метод NGS

Определение последовательности нуклеиновых кислот в генах (секвенирование) с целью выявления дефектных участков проводится следующим образом:

Панельное исследование — изучение около 265 генов, отвечающих за развитие НДС. Это наименее дорогостоящий генетический анализ, быстро дающий результаты (в течение 1 мес.). Но чем меньше генов подлежит изучению, тем выше вероятность ошибки.
Клиническое секвенирование экзома — определение структуры кодирующих участков клинически значимых генов. С наследственными дистрофиями сетчатки связано более 7 200 генов.
Полноэкзомное исследование — изучение всех кодирующих последовательностей ДНК (экзонов) более 22 тыс. генов вне зависимости от патологии.
Полногеномный анализ — изучению подлежат все генные структуры и их некодирующие участки включительно, которые также играют роль в развитии наследственной дистрофии сетчатки.

Важно! При генетическом секвенировании используется большое количество коэффициентов. Чтобы получить достоверный результат, проводить исследование должен опытный генетик с соответствующим уровнем образования.

Секвенирование по Сэнгеру

Простыми словами, это исследование определяет генетический статус человека. Его проводят родителям пациента после того, как у него выявлены генные мутации. Секвенирование по Сэнгеру позволяет выявить рецессивную форму наследственной дистрофии сетчатки и носительство мутировавших генов у родителей, не имеющих клинических проявлений НДС. Исследование исключает ошибку в диагностике и определяет аллели (формы) в одинаковых участках генов. При выявлении одинаковых аллелей генная терапия пациента не даст желаемого результата.

Методики молекулярно-генетической диагностики наследственных дистрофий сетчатки постоянно совершенствуются. Специалисты крупных диагностических центров регулярно повышают свой профессиональный уровень и осваивают прогрессивные и наиболее эффективные методы диагностики генетических патологий.

Нюансы генно-заместительной терапии

Разработка препаратов для генной терапии, устраняющих мутации конкретных генов, — одно из самых перспективных направлений в плане лечения наследственных дистрофий сетчатки. Регулярно появляются исследования об эффективности новых лекарственных средств, способных остановить потерю зрения.

Важно! Генно-заместительная терапия не целесообразна, если на генетическом исследовании выявлена аутосомно-доминантная наследственная дистрофия сетчатки.

Генотерапия назначается при наличии хотя бы одного из условий:

возраст пациента 4–44 года, подтвержденная генетическим тестом мутация гена;
неповрежденные фрагменты сетчатки (без атрофии и патологической пигментации);
по результатам ОКТ на заднем полюсе размер фрагмента здоровой сетчатки равен 3 дискам зрительного нерва и более;
на заднем полюсе толщина сетчатки (хотя бы фрагмента) от 100 мкм;
поле зрения не менее 30º.

Ранняя генетическая диагностика стала обязательной при выявлении признаков наследственной дистрофии сетчатки, так как позволяет использовать генотерапию на ранних стадиях развития болезни и сохранить зрение. Чтобы избежать дорогостоящего протезирования сетчатки и регенеративной терапии стволовыми клетками, не всегда дающей результат, при малейшем подозрении на НДС офтальмологи рекомендуют пациентам пройти генетическое тестирование.

Автор: Смирнова Ольга Николаевна. Терапевт, врач общей практики. Опыт работы — 14 лет.

Литература

Грушкэ И.Г. Клинический полиморфизм наследственных заболеваний сетчатки при мутациях в генах ABCA4, PROM1, ELOVL4 И CNGB3: дис. канд. мед. наук: 14.01.07- ФГБНУ НИИ глазных болезней, Москва, 2019 – 164с.
Жоржоладзе Н.В. Клинический и молекулярно-генетический анализ болезни Штаргардта: дис. канд.мед.наук: 14.01.07- ФГБНУ НИИ глазных болезней, Москва, 2017 – 153с.
Иванова М.Е., Горгишели К.В., Зольникова И.В., Атарщиков Д.С., Бар Д., Салмаси Ж.М., Балашова Л.М. Особенности патогенеза и клинического течения врожденной стационарной ночной слепоты при мутации C.283DELC в гене NYX. Российский офтальмологический журнал. 2019; 12(3): 77-84.
Микаелян А.А. Состояние и возможность коррекции нейроэпителия при наследственных дистрофиях сетчатки. Клинико-экспериментальное исследование, дис. канд. мед. наук. ФГБУ НИИ глазных болезней им. М. М. Краснова. Москва, 2023.
Нероев В.В., Катаргина Л.А., Кадышев В.В., Зольникова И.В., Куцев С.И. Перспективы диагностики и генной терапии наследственных дистрофий сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65. Российский офтальмологический журнал. 2021; 14(3): 78-82.
Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А. Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера.
Chung D.C., Bertelsen M., Lorenz B. et al. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 Gene. Am J Ophthalmol. 2019 Mar; 199: 58-70.
Vittoria Murro, Sandro Banfi, Francesco Testa et al. A multidisciplinary approach to inherited retinal dystrophies from diagnosis to initial care: a narrative review with inputs from clinical practice. Orphanet J Rare Dis. 2023 Jul 31; 18(1): 223.