Устойчивость бактерий к антибиотикам и поиск новых лекарств

После появления пенициллина казалось, что многие инфекции побеждены. Однако бактерии — первые обитатели Земли. Они постоянно приспосабливаются к условиям окружающей среды и пережили множество катаклизмов. Антибиотики для них — это всего лишь ещё одна задача, с которой они блестяще справляются. А для человечества устойчивость бактерий к антибиотикам может обернуться настоящим апокалипсисом.

История проблемы

Первый антибиотик пенициллин был открыт в 1928 году, а широкое применение получил во время Второй мировой войны. Он спас тысячи жизней и частично изменил ход войны. У Советского Союза, англичан и американцев пенициллин был, а значит раненые офицеры и солдаты не умирали от гнойных ран и возвращались в строй. У гитлеровской армии пенициллина не было, её потери были сопоставимы с Первой мировой войной.

Но со временем выяснилось, что на некоторые бактерии пенициллин уже не действует. Появлялись новые группы антибиотиков, которые в некоторых случаях тоже становились бесполезными.

В 2001 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала «Глобальную стратегию по сдерживанию антимикробной резистентности». Также существует «Глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам». 

В феврале 2004 года на совещании экспертов ВОЗ в ФРГ, которое было посвящено «Глобальной стратегии...» было предложено рассматривать устойчивость к противомикробным препаратам как новую инфекцию. В 2021 году ВОЗ включила этот вопрос в 10 главных проблем общественного здравоохранения.

Основные сведения об устойчивости к противомикробным препаратам есть на сайте ВОЗ. 

Особо остро проблема резистентности стоит перед людьми, больными туберкулёзом. На возбудитель болезни — микобактерию туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis) — действуют лишь специальные противомикробные препараты, круг которых ограничен.

Лечение туберкулёза занимает месяцы. Некоторые пациенты бросают приём лекарств раньше времени, микобактерия успевает приобрести к ним устойчивость. Самое страшное в том, что такими устойчивыми к одному или нескольким препаратам микобактериями они заражают других людей.

Что такое устойчивость (резистентность) к антибиотикам

Устойчивость (резистентность) к лекарственным средствам могут формировать все возбудители инфекционных заболеваний: вирусы, бактерии, грибки (сейчас их называют грибами), простейшие. Кроме того, некоторые механизмы устойчивости существовали у бактерий задолго до того, как их стали применять в медицине.

Дело в том, что изначально антибиотики — это вещества, существующие в природе. Их производят грибки и некоторые бактерии. Пенициллин как раз и был получен из некоторых видов плесени пенициллиум (Penicillium). В эту же группу относят полусинтетические производные природных антибиотиков. Основные группы антибиотиков — это бета-лактамы, аминогликозиды, макролиды, тетрациклины.

Другой класс антибактериальных веществ — химиопрепараты. Это синтетические вещества, у которых нет аналогов в живой природе (сульфаниламиды, хинолоны, имидазолы). Сульфаниламиды широко применялись до антибиотиков в 1930 - 1940-х годах. Иногда антибиотики рассматривают как отдельную группу химиопрепаратов.

Так как существуют разные классы антимикробных препаратов, есть и разные термины, обозначающие устойчивость микроорганизмов к ним:

• Наиболее общий термин — антимикробная резистентность (АМР). Он подразумевает устойчивость вирусов, бактерий, грибов и простейших к противомикробным веществам.
• Антибактериальная резистентность — это устойчивость бактерий к лекарственным средствам.
• Антибиотикорезистентность — устойчивость бактерий именно к антибиотикам.

Существует перекрёстная резистентность. Это устойчивость не только к применяемому антибиотику, но и ко всем антибиотикам из его группы.

Как бактерии противостоят антибиотикам

В бактериальной клетке всё время протекает множество биохимических реакций. Без них она не смогла бы существовать. Каждая группа антибиотиков действует на свою мишень — конкретные биохимические реакции. Если у бактерии нет мишени для этого антибиотика, значит, он на неё не подействует, у неё к нему природная устойчивость. В этом кроется ошибка людей, которые принимают лекарства без назначения врача.

Очень точно спектр эффективных препаратов определяют врачи-микробиологи в клинических лабораториях. Они проводят исследование бактерий на чувствительность к антибиотикам. Это занимает несколько дней, поэтому лечащий врач предварительно назначает антибиотик, который должен быть наиболее эффективен. Ведь в самом начале инфекционного процесса бактерий ещё мало, они активно размножаются, а значит наиболее уязвимы для антибактериальных препаратов. Получив данные из лаборатории, доктор может оставить этот же препарат, дополнить или поменять его.

Всё чаще врачи сталкиваются с тем, что антибиотик не действует на бактерии, для которых предназначен. Происходит это по нескольким механизмам.

1. В генах бактерии происходит спонтанная мутация, благодаря которой она приобретает устойчивость к антибиотику.
2. Бактерия обладает ферментами, которые разрушают антибиотик.
3. Бактерия не пускает антибиотик в свою клетку.
4. Бактерия выводит антибиотик их своей клетки.
5. Антибиотик не может связаться со своей мишенью.

Проблема осложняется тем, что если бактерия приобрела устойчивость к противомикробному препарату, она передаст её другим. Существуют гены устойчивости к антибиотикам, которые находятся в плазмиде — маленькой ДНК. Бактерии обмениваются плазмидами друг с другом, «обучаясь» противостоять лечению.

Особая сила биоплёнок

Перечисленными механизмами обладают отдельные бактерии в «планктонной» форме. Но эти микроорганизмы — существа очень общительные. Они формируют огромные сообщества — биоплёнки.

Бактерии, живущие в составе биоплёнок, приобретают совсем другие свойства.

1. Лучше сопротивляются иммунной системе.
2. Выдерживают стандартные концентрации антибиотиков, которые можно ввести человеку.
3. Становятся устойчивыми одновременно к антибиотикам разных групп.
4. Бактерии, которые находятся внутри биоплёнки, защищены от повреждений лучше, чем бактерии на её поверхности.
5. Продуцируют слизь, которая тоже может связывать и инактивировать некоторые антибиотики.
6. Передача генов антибиотикоустойчивости эффективнее происходит внутри биоплёнок.
7. В культурах бактерий от 1 до 10% клеток замедляют свой обмен веществ, другими словами, словно засыпают. Их называют персистерами. Противомикробные средства действуют на бактерии, которые быстро растут и размножаются, а значит, плохо справляются с персистерами. Биоплёнки по сути являются культурами бактерий, в которых антибиотики бессильны против персистеров.

Вероятно, в биоплёнках одновременно сочетаются разные механизмы, повышая устойчивость бактерий в 10 — 100 раз. Формирование биоплёнок приводит к развитию хронических и рецидивирующих бактериальных инфекций.

Исследование 3,3´-дииндолилметана (ДИМ)

С 1987 года не создали ни одной новой группы антибиотиков. Новые препараты — это модификация уже известных соединений. Дело в том, что создание принципиально другой формулы требует огромных интеллектуальных и материальных затрат.

Есть более простой путь создания подобных препаратов. Учёные ищут и исследуют природные соединения, обладающие противомикробной активностью. Особенно внимательно относятся к веществам, которые разрушают биоплёнки. Если разрушить биоплёнку, можно более эффективно использовать уже известные антибактериальные вещества.

Одно из таких веществ — 3,3´-дииндолилметан или ДИМ (3,3´-diindolylmethane; DIM). Он образуется во время переваривания пищи. А его предшественники содержатся в растениях семейства крестоцветных:

• кочанной капусте;
• цветной капусте;
• брокколи;
• кудрявой капусте (кале, грюнколь, браунколь);
• брюссельской капусте;
• кольраби;
• савойской капусте;
• китайской брокколи (кай-лан).

ДИМ активен против вирусов, грибков, простейших, а также обладает противовоспалительным действием. Также он вызывает интерес у врачей разных специальностей. Его исследуют как возможный препарат для лечения артритов и злокачественных опухолей.

В этой статье приводятся результаты экспериментов, которые пока не могут быть применимы в лечении заболеваний. 

Исследователи изучали влияние ДИМ на следующие бактерии:

• Providencia stuartii;
• Serratia marcescens;
• Acinetobacter baumannii;
• Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка).

Все эти бактерии склонны вырабатывать устойчивость к антибиотикам, вызывают болезни и инфекционные осложнения у людей. Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) — одна из самых проблемных бактерий в практической медицине.

Влияние на рост биоплёнок

Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) отличаются сильной устойчивостью к антибиотикам. Эксперимент показал, у всех 4 видов бактерий ДИМ замедлял образование биоплёнок. Особо заметным такой эффект был у Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочки). В сочетании с антибиотиком тобрамицином рост биоплёнок синегнойной палочки замедлялся на 98%.

Это исследование проводилось in vitro, то есть в лабораторных условиях. А значит, в живом организме эффект может быть иным.

Влияние на заживление ран

Существует гипотеза, что заживлению ран препятствуют биоплёнки, которые образует синегнойная палочка. В экспериментах на свиньях применяли крем разного состава: крем с ДИМ, крем с антибиотиком гентамицином, крем с ДИМ и гентамицином. Им обрабатывали раны, в которых содержалась синегнойная палочка.

Результаты были немного неожиданными. Крем с гентамицином почти не влиял на состояние раны. Гентамицин совместно с ДИМ улучшал заживление раны. Быстрее всего размер раны уменьшался под действием крема, содержащего только ДИМ.

Профилактика антибиотикорезистентности

За несколько десятилетий фармацевтическая промышленность выпустила тонны противомикробных препаратов. Они неизбежно проникли в биосферу. Некоторые микроорганизмы столкнулись с ними и приобрели устойчивость. Поэтому антибиотикорезистентные бактерии присутствуют везде: в воздухе, воде, пище. Они циркулируют в коллективах и, что очень проблематично, в больницах.

Отдельно взятый человек не может повлиять на всю глобальную проблему антибиотикорезистентности. Например, на излишнее применение антибактериальных веществ в сельском хозяйстве или их распространение в окружающей среде.

Другая группа причин — это ошибочные действия врачей и пациентов:

1. К сожалению, даже врачи назначают антибиотики тогда, когда они не нужны. Например, для профилактики бактериальных осложнений при простуде и гриппе. Есть люди, у которых действительно высок риск бактериальных осложнений при респираторных инфекциях, но их не так много.
2. Пациенты принимают антибиотики без назначения врача.
3. Пациенты прерывают курс антибиотиков при первых признаках улучшения самочувствия. Как раз в этот момент выжившие бактерии приобретают устойчивость к принимаемому препарату. Лечение антибиотиками нужно пройти полностью, если на его фоне нет серьёзных побочных эффектов (например, аллергические реакции, нарушения кроветворения, функций печени и другие).
4. Антибиотикорезистентные бактерии человек выделяет в окружающую среду. Есть риск, что у другого человека они вызовут заболевание, которое будет сложно лечить.

Исключение этих ситуаций поможет снизить вероятность развития устойчивости антибиотиков для каждого человека.

Вакцинация — ещё один способ остановить распространение антибиотикорезистентности в природе. С помощью вакцин можно предотвратить бактериальные (коклюш, дифтерия, некоторые менингиты и пневмонии), вирусные (гепатит B, корь, полиомиелит и другие) инфекции, а также снизить риск развития туберкулёза. А значит, благодаря прививкам врачи реже назначают противомикробные препараты.

Источники информации

1. Сидоренко С.В., Тишков В.И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам. Успехи биологической химии, Т. 44, 2004, с. 263 — 306.
2. Чеботарь И.В. с соавт. Антибиотикорезистентность биоплёночных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 14(1), 51 — 58.
3. Goldberg K. Et al. Anti-Virulence Activity of 3,3´-Diindolylmethane (DIM): A Bioactive Cruciferous Phytochemical with Accelerated Wound Healing Benefits, Pharmaceutics 2022, 14, 967.