Нейрофиброматоз: что это такое, симптомы, лечение, прогноз

В настоящем обзоре рассматриваются два клинически значимых типа из шести известных науке – нейрофиброматоз 1 и 2 типа. Что же это за болезнь?

Нейрофиброматоз – что это такое?

Патология подразделяется на два генетически различных подтипа, характеризующихся множественными поражениями кожи и опухолями в периферической и центральной нервной системе. Болезнь известна с конца девятнадцатого века (1882). И только в двадцатом она была разделена на два разных аутосомно-доминантно наследуемых генетических заболевания с общими чертами: нейрофиброматоз 1 и 2 типа.

Нейрофиброматоз Реклингхаузена (немецкий паталогоанатом, впервые описавший заболевание), первый тип заболевания (НФ-1) – факоматоз, поражающий примерно 1 из 3500 человек, проявляющийся в виде характерных аномалий кожи и периферической нервной системы.

Заболевание нейрофиброматоз второго типа (НФ-2), ранее называвшееся центральным нейрофиброматозом, встречается гораздо реже – примерно у 1 из 25 000 человек. Часто первые клинические признаки НФ-2 проявляются в позднем подростковом возрасте при внезапной потере слуха вследствие развития дву- или односторонних вестибулярных шванном (акустических неврином). Эта невринома – опухоль, растущая из шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку части нейронов в периферической нервной системе, в частности, вестибулокохлеарном нерве, пролегающем от внутреннего уха к мозгу. Кроме того, пациенты с нейрофиброматозом второго типа могут страдать от других опухолей тканей, окружающих мозг, таких как менингиомы (опухоль клеток паутинной защитной оболочки головного мозга) или глиомы (опухоль глиальных клеток).

Опухоли, вызванные нейрофиброматозом 1, 2 типа в цифрах

Наиболее распространенными вариантами этого заболевания являются нейрофиброматоз 1-го типа (НФ-1), на долю которого приходится до 96% случаев, и 2-го типа (НФ-2), который составляет 3% пациентов соответственно. Шванноматоз также относится к этой патологической области и имеет пересекающиеся диагностические особенности с НФ-2, однако его возникновение встречается реже и изучено хуже.

Злокачественные опухоли при нейрофиброматозе встречаются нечасто, среди которых злокачественные опухоли оболочки периферических нервов, возникающих в течение жизни у пациентов с НФ-1 (до 15%). Хронический лимфоцитарный лейкоз и диффузные В-клеточные лимфомы также могут возникать у этих пациентов, хотя эти ассоциации исключительно редки.

Другие виды рака, чаще встречающиеся у пациентов с нейрофиброматозом (НФ-1), включают злокачественные опухоли тритона (относительно редкая, но очень агрессивная форма опухоли). Также были задокументированы злокачественные трансформации астроцитом (клетки мозга – астроциты) низкой степени злокачественности позвоночника и появление глиобластом головного мозга, связанных с НФ-1. Более того, недавнее когортное исследование (выявление причин заболевания, установление связей между рисками и последствиями) показало, что у пациентов с нейрофиброматозом 1 более раннее возникновение новообразований.

Небольшое отступление к генетике

Каждый человек на старте своей жизни состоял примерно пол часа из одной клетки. У половозрелых людей около 230 разных типов клеток, а общее клеточное количество оценивается сотней триллионов, где ¹⁄₁₀ часть – собственные клетки, остальное – клетки микроорганизмов, населяющих человеческое тело. Большинство человеческих клеток в своем ядре содержат полный генетический набор, состоящий из около 20-25 тысяч активных генов (точное число неизвестно).

Информация особенно актуальна для родителей, имеющих патологию – нейрофиброматоз, планирующих рождение ребенка.

Гены, как ягоды винограда, создающие гроздь, «насажены» на нитевидные структуры – хромосомы, которых насчитывается в нормальном организме 46, 23 из которых получены от матери, другие 23 – от отца. Ребенок наследует по 1 копии каждого гена родителей (в сумме по 2 копии каждого гена).

Проблема в том, что иногда гены мутируют (изменяются), возникают нарушения в их работе. Нередко из-за этого сбоя случается заболевание, которое передается по наследству, как в случае с нейрофиброматозом 1, 2 типа. Ребенок получает одну нормальную копию гена от одного из родителей, а другую – измененную от другого родителя. И если мутированная копия доминирует над неизмененной, будет заболевание, «прописанное» в мутировавшем гене. Проявление болезни может наблюдаться сразу при рождении, немало случаев, когда диагностируется нейрофиброматоз у детей, а может затаиться до зрелого возраста (поздний «дебют» болезни).

Все зависит от того, какой из парных генов достанется ребенку – нормальный или мутированный, возобладает патология или обойдет стороной. Вероятность – 50 на 50. Исход случайный, гендерные различия, как правило, не влияют на процесс. Но предвидеть его с определенной долей погрешности может врач-генетик. Для этого предусмотрены специальные тесты, включая тесты во время беременности.

Что важно понимать:

• чтобы случилось доминантное заболевание, достаточно получить одну измененную генную копию от любого родителя (50/50);
• процесс наследования измененной копии гена – дело случая;
• обратить вспять мутацию пока невозможно, хотя активные работы над проблемой ведутся;
• измененная копия гена не представляет опасности для окружающих – не заразна;
• что это наследственное заболевание – не результат чьей-то вины или чьих-то действий, а практика винить себя, наблюдаемая у родителей – вредное, бесполезное занятие.

Нейрофиброматоз 1 типа

Течение этой формы патологии значительно различается у разных пациентов, но у большинства заболевание протекает доброкачественно, без развития серьезных осложнений. Если клиническая картина ограничена одной частью тела, заболевание классифицируется как сегментарный нейрофиброматоз (пятого типа), тесно связанный с нейрофиброматозом первого типа. Такой синдром был впервые описан в 2007 году, заметьте, совсем недавно. Что можно говорить о полном изучении патологии? Если поражения затрагивают все тело, его называют генерализованным нейрофиброматозом 1 типа.

При заболевании ген NF-1, расположенный на хромосоме 17, кодирует продукт гена, называемый нейрофибромином. Нейрофибромин, является мощным ингибитором клеточной пролиферации (клеточное разрастание), поскольку он связан с несколькими ключевыми сигнальными путями, участвующими в росте опухоли. Прослеживается четкая связь между дефицитом нейрофибромина и последствиями недостатка этого белка, приводящими к различным видам злокачественных опухолей. 

Терапия патологии все еще остается неопределенной, и большинство терапевтических вариантов находятся в стадии разработки или клинических испытаний. Дефицит нейрофибромина обычно связан с опухолями, возникающими в различных участках человеческого тела. Пациенты с этим заболеванием представляют более высокий риск развития опухолей. Этот риск оценивается в 60%. Опухоли нервной системы обычно связаны с тремя типами нейрофиброматоза, из которых глиомы наиболее часто встречаются при первом типе нейрофиброматоза. Зрительные глиомы представлены в 15-20% случаев.

Клинические проявления (симптомы) нейрофиброматоза первого типа

Нейрофиброматоз (НФ-1) – мультисистемное заболевание, характеризующееся множественной локальной гиперпигментацией («нейрофиброматозные» пятна кофейно-молочного цвета), веснушками нетипичной локализации в интертригинозных зонах (соприкасающихся областях – подмышечной, аногенитальной, межгрудной складке и т.д.), множественными кожными нейрофибромами и поведенческими проблемами.

Пациенты с нейрофиброматозом 1 типа могут иметь различные симптомы.

Нейрофиброматозные пятна

Характерные четко очерченные светло-коричневые «нейрофиброматозные» пятна размером от 5 мм до 50 см, большинство из которых имеют размер 10 см или меньше. Первым, ранним признаком болезни считается проявление пятен, превышающих размер 1,5 см. Они увеличиваются в размерах и количестве в течение первого десятилетия жизни. От 1 до 3 пигментных пятен наблюдаются примерно у 15 процентов вполне здоровых людей. Задуматься о развитии нейрофиброматоза (НФ-1) стоит, если количество пятен 6 или более.

Нейрофибромы

Нейрофибромы мягких тканей (доброкачественные опухоли):

• кожные (присутствуют в коже);
• подкожные (узловые) нейрофибромы;
• плексиформные (вместе с корешками нерва).

Кожные нейрофибромы представляют собой мягкие лилово-розовые опухоли, в основном куполообразные, а некоторые имеют ножку. В основном встречаются на туловище и конечностях. Они обычно доброкачественные и представляют косметическую проблему для взрослых.

Узловые нейрофибромы твердые, эластичные и могут вызывать боль. Они не проникают в окружающие ткани, но могут стать предраковыми.

Плексиформная нейрофиброма представляет собой диффузную удлиненную неврому по ходу нерва, часто вовлекающую тройничный и шейный нервы.

Плексиформные НФ-1

Это тип нейрофибромы, проявляющийся в виде диффузного разрастания подкожной клетчатки, обычно поражающего лицо, кожу головы, шею и грудь, но иногда встречающийся в брюшной полости или в области таза. Опухоли имеют тенденцию прогрессировать, распространяться вдоль нервных корешков, в конечном итоге затрагивая спинномозговые корешки и спинной мозг.

Плексиформные нейрофибромы могут вызывать боль, неврологический дефицит и аномалии вовлеченных или смежных структур. Боль и расширение поражения предполагают злокачественную трансформацию. Около половины пациентов с НФ-1 имеют плексиформные нейрофибромы, но большинство из них являются внутренними и клинически до поры не подозреваются. Диагностическое подтверждение нейрофибром возможно с помощью КТ, МРТ.

Менее распространенные, но потенциально более серьезные проявления включают глиомы зрительного нерва и других органов центральной нервной системы, злокачественные опухоли наружных нервных оболочек, сколиоз, дисплазию большеберцовой кости, васкулопатию и желудочно-кишечные, эндокринные или легочные заболевания.

Интертригинозные веснушки

Подмышечные и/или паховые веснушки у пациентов маленькие и сгруппированы. Этот признак присутствует примерно у 70% людей, пораженных нейрофиброматозом и появляется позже, чем нейрофиброматозные пятна, на 3–5 лет.

Узелки Лиша

Куполообразные на вид доброкачественные поражения вокруг радужной оболочки глаз (пигментированные гамартомы радужки). Они присутствуют у 90% взрослых больных нейрофиброматозом. Обычно никак не проявляются симптоматически, но учитываются при диагностике.

Скелетные аномалии

При нейрофиброматозе нередко наблюдаются различные костные нарушения. К примеру, кифосколиоз, сочетающий в себе кифоз и сколиоз, встречается у 10-25% больных, серьезно выраженные поражения могут стать причиной затрудненного дыхания. Псевдоартроз большой берцовой или лучевой кости наблюдается примерно у 5% младенцев. Дисплазия крыльев клиновидной кости является характерной аномалией при нейрофиброматозе (НФ-1), проявляющейся асимметрией лица. Неоссифицирующие фибромы (доброкачественный костный дефект), низкорослость, остеопения (условное понятие уменьшения костной массы) и остеопороз (снижение костной плотности) являются другими диагностируемыми костными аномалиями, сопутствующими с нейрофиброматозом.

Неврологические нарушения

Когнитивные дисфункции, задержка развития, расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, макроцефалия (всегда сопровождающаяся отставанием в умственном развитии) и другие.

Злокачественные новообразования

Неврологические опухоли включают глиому зрительного нерва, астроцитому, глиому ствола мозга и шванномы. Внутричерепные опухоли могут вызывать головные боли и судороги. Глиома зрительного нерва присутствует приблизительно у 15% детей младше 6 лет с нейрофиброматозом (НФ-1). У многих детей с НФ-1 и глиомой зрительного нерва отмечается нормальное зрение.

Другие проявления

При нейрофиброматозе (НФ-1) может наблюдаться гипертония, врожденный порок сердца, синдром раздраженного кишечника и запоры. Папилломатозные нейрофибромы твердого неба, языка и др. встречаются в 5–10% случаев. Половая зрелость может быть преждевременной или отсроченной.

Нейрофиброматоз второго типа (НФ-2)

Встречается НФ-2 значительно реже, чем НФ-1. Часто первым клиническим признаком НФ2 является внезапная потеря слуха из-за развития двух- или односторонних вестибулярных шванном. Эти образования возникают на вестибулярных ветвях обоих слуховых нервов или вокруг них. При этом, новообразования у пациентов с НФ-2 всегда доброкачественные, чего нельзя сказать о НФ-1.

Тем не менее, эти опухоли могут сдавливать связанные нервы и вызывать сильную боль, нервную дисфункцию и внутричерепное давление. Другие симптомы включают внезапное появление шума в ушах или дисбаланса. Также, у пациентов с НФ-2 зачастую развиваются опухоли нервной ткани, например, менингиомы и глиомы. Кожные проявления шванном у пациентов с НФ-2 встречаются редко и их легко спутать с кожными нейрофибромами. В этих случаях необходим гистопатологический анализ, чтобы выявить, что опухоли состоят только из одного типа клеток (шванновских).

Диагностирование по клинической картине (признакам) нейрофиброматоза второго типа

Для установки диагноза НФ-2 требуется либо наличие двусторонних неврином слухового нерва, либо наличие заболевания у родственников и односторонняя невринома слухового нерва в сочетании с менигиомой, глиомой, нейрофибромой, шванномой или задними субкапсулярными затемнениями.

Эпидемиология и причины развития нейрофиброматоза НФ-2

Нейрофиброматоз 2-го типа (НФ-2) имеет распространенность 1 на 33 000 рождений, без предрасположенности к определенной расе или полу. Пораженные пациенты обычно 20-летнего возраста. Ген NF2, который приводит к возникновению этого заболевания, расположен на хромосоме 22 и продуцирует белок под названием merlin (также известный как шванномин), супрессор опухолей (обеспечивает профилактику их возникновения). Мутации этого гена чаще всего являются обрезающими и приводят к тяжелым формам НФ-2. Потеря merlin приводит к неограниченному росту клеток.

Можно утверждать, что нейрофиброматоз является некорректным названием для этого специфического синдрома, поскольку нейрофибромы относительно редки при НФ-2. Указанное мнение согласуется с современными научными данными и не является собственным.

Шванноматоз, считающийся третьим типом нейрофиброматоза

Шванноматоз – синдром, характеризующийся сопутствующим развитием множественных шванномат периферических нервов при отсутствии поражения вестибулярного нерва. Несмотря на его значительное фенотипическое совпадение с НФ-2, особенно учитывая, что шванномы являются преобладающими опухолями при обоих заболеваниях, шванноматоз традиционно рассматривается как третья форма нейрофиброматоза. Частота этого варианта составляет 1 на 60 000 рождений. На сегодняшний день известно, что два различных гена вызывают эту патологию, оба отличаются от тех, которые участвуют в предыдущих формах. 

Нейрофиброматоз у детей

Эпидемиология и естественная история этих ассоциаций остаются неясными у педиатрических пациентов. Несмотря на то, что они наследуются по аутосомно-доминантному типу, эти образования имеют различное генетическое происхождение. Симптомы нейрофиброматоза (НФ-1) у детей обычно возникают в раннем детстве.

Детская популяция с дефектами гена NF1 включает пациентов с риском развития злокачественных новообразований системы кроветворения, таких как острые или хронические лейкозы, различные типы лимфом. Кроме того, у пациентов могут также развиться опухоли, которые затрагивают эндокринную систему, такие как феохромоцитомы или множественные желудочно-кишечные стромальные опухоли, меланомы и т.д., как проявление нейрофиброматоза кожи, головного мозга, позвоночника, глаза.

При нейрофиброматозе (НФ-2) у детей на исход отрицательно влияет ранний возраст пациента в начале заболевания, большее количество менингиом и наличие усекающей мутации.

Клинический диагноз нейрофиброматоза у детей обычно основывается на наличии многочисленных «нейрофиброматозных» пигментных пятен кофейно-молочного цвета. Ранняя диагностика позволяет начать наблюдение и контроль за развитием патологии. При необходимости может быть проведена симптоматическая терапия. Расстройство имеет тенденцию через мезодермальный путь поражать почти все системы организма, однако это, к сожалению, не всегда учитывается.

Лечение нейрофиброматоза у детей охватывает чрезвычайно широкий спектр: иногда лечение кажется простым, включающим лишь клиническую оценку, простые исследования. Однако, ввиду многообразных проявлений заболевания, полный анамнез, включая семейный, является обязательным, и исследование должно включать рентгенографию брюшной полости, грудной клетки, позвоночника и черепа, органов зрения.

Важно! Настоятельно рекомендуется проводить скрининговые обследования раз в два года в детском возрасте, а затем ежегодно. В детском возрасте следует тщательно оценивать параметры поведения и развития ребенка на предмет наличия признаков неспособности к обучению, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). В целом, пациенты с НФ-1 и НФ-2 должны проходить ежегодные неврологические и офтальмологические обследования.

Нейрофиброматоз и беременность

Беременность связана с увеличением количества и размеров опухолей, что указывает на гормонозависимое состояние образований.

Хотя фертильность, по-видимому, не нарушается при нейрофиброматозе, у этих пациенток наблюдается более высокая частота самопроизвольных абортов в первом триместре (20,7%), мертворождений (8,7%) и задержки внутриутробного развития (13,0%). Также наблюдается высокий уровень кесарева сечения (26%). Ученые пришли к выводу, что беременные пациентки с нейрофиброматозом составляют группу высокого риска развития опасных для жизни осложнений. Однако при надлежащем дородовом уходе большинство беременных с нейрофиброматозом могут обеспечить безопасное рождение ребенка. Это следует учитывать при планировании беременности и обеспечить все условия надлежащего ухода. Впрочем, как и вопрос риска наследования патологии ребенком. Диалог с генетиком перед беременностью не только неизбежен, но и крайне желателен.

Лечение нейрофиброматоза 1, 2 типа

Какой врач лечит нейрофиброматоз? Разные: невролог, нейрохирург, врач-онколог, возможно и дерматолог, гастроэнтеролог, эндокринолог, ЛОР, генетик, другие узкие специалисты – отчасти для каждого найдется работа. Из-за разнообразия и сложности проявлений НФ-1 и НФ-2 междисциплинарный подход – единственно верное решение.

Полноценного лечения этих патологий пока, увы, не обнаружено. Обратить вспять генную мутацию для человечества пока не реально, ведутся работы, проверяются теории, но предложить что-то действенное пока не может никто. Современное лечение нейрофиброматоза 1, 2 типа сводится к симптоматической помощи пациентам, осуществлении наблюдения за прогрессированием, коррекционным действиям в отношении сопутствующих патологий, что тоже немаловажно.  Несмотря на доброкачественность, из-за их тесной связи с нервами, полное удаление опухолей, нейрофибром часто остается главным терапевтическим мероприятием. Но, следует отметить, что удаление опухоли сопряжено с высоким риском рецидива.

Нейрофибромы могут доставлять массу болезненных ощущений, особенно если они расположены в местах повышенного риска травмирования для органов, сдавливая их ткани. Чаще всего прибегают к одному из типов резекции традиционной или лазерной хирургии, включая криодеструктивный метод и другие. В случае множественных новобразований используется метод лучевой терапии и сопутствующего направления – химиотерапии.

К сопутствующим заболеваниям применяются соответствующие им терапевтические методы.

Попыток применения методов воздействия на болезнь много. Среди них:

• этиологическое лечение (терапия ингибиторами белков, активирующих опухолевые разрастания);
• генная инженерия (попытки нормализовать ген, отвечающий за синтез нейрофибрина при НФ-1, введения здорового гена, отвечающего за транскрипцию шванномина при НФ-2);
• лечение препаратами, стабилизирующими мембраны тучных клеток;
• применение лекарства, замедляющего пролиферацию клеток;
• внедрение новых методов молекулярно-таргетного лечения;
• введение ферментов, корректирующих процессы метаболизма, многое другое.

Говорить об успешности или негодности какого-либо метода пока преждевременно.

Прогноз

Каких бы страстей не рассказывать об этой патологии, болезнь не страшнее многих других, привычных слуху. Если нет осложнений, ожидаемая продолжительность жизни людей с нейрофиброматозом почти нормальная. При своевременном обращении к врачу, ранней диагностике, правильном выполнении врачебных рекомендаций, подавляющее число людей с НФ живут нормальной жизнью. Но это не повод расслабляться – регулярные обследования, врачебное наблюдение, увы, обязательны. Заболевание генетического характера не предусматривает профилактических мер, предупредить его пока невозможно.

Заключение

Люди с нейрофиброматозом и их семьи должны быть осведомлены о характере заболевания, проявлениях, прогнозе и возможных осложнениях, которые могут развиться. Необходимо обеспечить периодическое наблюдение за пациентом у врача, продолжительный многопрофильный уход, направленный на физическое и психическое благополучие. Генетическое консультирование следует осуществлять до зачатия, чтобы предоставить пациентам и семьям необходимую информацию для принятия обоснованного решения.

Автор статьи: Лукьяненко И. В. – врач-невролог, нейробиолог, рефлексотерапевт.

Литература

1. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение/ Скаварская Е.А.// Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии – 2014 – Т.5, №2.
2. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза/ Попова А.А.// Университетская медицина Урала – 2016 - №2.
3. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена)/ Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов// Сибирское медицинское обозрение – 2007.
4. Нейрофиброматоз: современное состояние проблемы. Авторы: Асанов А.Ю., Филиппова М.Г. ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
5. Нейрокутанные заболевания. Задионченко Екатерина Владимировна, кандидат медицинских наук, кафедра кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова. Международный студенческий научный вестник. – 2017. – № 6.
6. Детская неврология: учебник в двух томах / А. С. Петрухин. - Т. 2. Факаматозы – 560 с.
7. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Васильев И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Минздрава России. Журнал - Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5, 25.09.2017.
8. Балязин В.А. и др. Нейрокожные синдромы. Клиника, диагностика. – Джангар, 2001.
9. Комплексное лечение пациента с нейрофиброматозом 2-го типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120(8): 98‑104.