Ингибиторы АПФ - лекарства от гипертонии

Создание препаратов класса ингибиторов АПФ явилось естественной реакцией на доказательство того, что ангиотензин-2 является мощным сосудосуживающим веществом, участвующим в патогенезе эссенциальной гипертонии и ряда других форм гипертонической болезни. Таким образом, современный врач помимо возможности блокировать воздействие на резистивные сосуды норадреналина, способен ингибировать и прессорные эффекты другого, гуморального фактора - ангиотензина-2. Показательно, что ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента, который трансформирует ангиотензин-1 в ангиотензин-2) могут понижать артериальное давление и у больных с двусторонним удалением почек. Это указывает на взаимодействие препаратов и с местными (тканевыми) системами ренин—ангиотензин, длительно регулирующими проходимость резистивных сосудов, а также с неангиотензиновыми механизмами.

Фармакологическая активность ингибиторов АПФ связана с их влиянием на три системы:

• ренин—ангиотензин,
• каликреин-кинины,
• каскад арахидоновой кислоты (эйкозаноидная система).

Первым препаратом из теперь уже большой серии ингибиторов АПФ был каптоприл (капотен), созданный в 1977 г. М. Опdetti и D. Cuschman. Его активность проверялась на крысах со спонтанной артериальной гипертонией. Каптоприл — родоначальник подкласса ингибиторов АПФ, которые содержат в своей молекуле сульфгидрильную группу в качестве лиганда Zn++ (ривоприл, рентиаприл и др.). В 1980 г. были синтезированы эналаприл (Patchett A. и другие) и близкие к нему препараты (лизиноприл, рамиприл и др.). В их структуре лигандом Zn++ служит не SH-группа, а карбоксильная группа. Наконец, третий подкласс ингибиторов АПФ составляют некоторые фосфорсодержащие вещества с лигандом для Zn++ фосфинилом (фозиноприл, или моноприл и др.).

Для клинических целей особенно важно разделение этих препаратов в зависимости от длительности их действия. С этой точки зрения различают:

• ингибиторы АПФ короткого действия (<24 ч), к которым относят каптоприл (период полувыведения — 2—3 ч);
• препараты длительного действия (>24 ч); их представителями является эналаприл, период полувыведения - 11,1 ч и лизиноприл (период полувыведения - 12,6 ч).

Соответственно, больные принимают каптоприл 2 (3) раза в день, эналаприл - 1 (2) раз в день и лизиноприл - 1 раз в день. Следует учитывать, что эналаприл является “провеществом”, т. е. предшественником активного вещества. Он гидролизуется в плазме в активный эналаприлат, собственно и обладающий способностью ингибировать АПФ. Таким же образом рамиприл превращается в рамиприлат.

Каптоприл быстро всасывается, его присутствие в плазме обнаруживают уже через 15 мин после приема внутрь; пик концентрации препарата приходится на первый час. Биодоступность каптоприла достаточно высока, прием пищи ее понижает. Пик концентрации эналаприла определяется примерно к 4 ч, а лизиноприла — к 6 ч после приема внутрь. Биодоступность эналаприла тоже высока, она не зависит от приема пищи; биодоступность лизиноприла низкая (около 25%). Имеется указание, что длительное лечение гипертонии эналаприлом улучшает метаболические показатели у инсулинорезистентных больных.

Каптоприл - подробно

На примере каптоприла покажем, какие гемодинамические сдвиги вызывают ингибиторы АПФ. При первом приеме этого препарата больными гипертонией в I—II стадии в дозе 50 мг максимальный эффект по снижению артериального давления достигается на 90-й минуте: среднее гемодинамическое давление, например, понижается от исходного уровня 141 мм до 114 мм рт. ст. (приблизительно -20%). Частота сердечных сокращений и минутный объем сердца изменяются мало, а общее периферическое сопротивление сосудов отчетливо понижается, примерно на 17%. Одновременно уменьшается правопредсердное, легочно-артериальное давление и легочно-капиллярное давление заклинивания. Заметно снижаются концентрации в плазме ангиотензина-2 и альдостерона. Активность ренина плазмы и уровень ангиотензина-1, напротив, возрастают (по механизму обратной связи). Действие каптоприла по снижению артериального давления после однократного приема сохраняется несколько часов (до 6 ч).

В одном из исследований при длительном применении каптоприла в дозе 150 мг в сутки, 3 раза в день, среднее гемодинамическое давление устойчиво понижалось у реагирующих больных гипертонией уже на первой неделе. К концу 4-й недели лечения среднее гемодинамическое давление оказалось ниже исходной величины примерно на 20%. Диастолическое давление понижалось значительнее, чем систолическое, что вообще характерно для ингибиторов АПФ. Число сердечных сокращений уменьшилось на 9%; минутный объем сердца - на 12%; общее периферическое сопротивление - на 14% (достоверно). Неизменным оставался объем внеклеточной жидкости. В 7 раз возросла активность ренина плазмы.

Эналаприл - ингибитор АПФ продленного действия

В отличие от каптоприла, эффект эналаприла по снижению кровяного давления (начальная доза 10 мг) и лизиноприла (начальная доза 5—10 мг) развертывается постепенно и не столь явно, но он затягивается на 24 ч, т. е. в 4 раза дольше, чем каптоприла.По данным исследования, после 9-недельного лечения гипертонии эналаприлом в дозе 20— 40 мг в день систолическое давление у пациентов снижалось от исходных 180 мм рт. ст. до 150—160 мм рт. ст., диастолическое давление - от 120 мм рт. ст. до 80—90 мм рт. ст.

По поводу дозировок эналаприла у части врачей, по-видимому, существует неясность. Официальные рекомендации заключаются в том, что для больных с легким течением гипертонии начальная суточная доза препарата должна быть 10 мг. При умеренном и более тяжелом течении заболевания начальную дозу повышают до 20 мг в сутки. Поддерживающие дозы эналаприла определяют в зависимости от реакции больного от 10 до 20 мг (максимум) в сутки.

Ингибиторы АПФ не вызывают ортостатических реакций, хотя в литературе имеется указание на то, что при длительном лечении больных гипертонией у них понижается чувствительность к симпатическим стимулам и расширяются вены. При назначении этих препаратов не отмечено развитие устойчивости или выскальзывание из-под лекарственного контроля.